Mesto, v katerem je varnost popolnoma in popolnoma padla na ramena Spider-Mana, je nenadoma postalo najbolj nevarno za meščane v Spiderman Defend The City. Neznano letalo je priletelo iz nebes in iz njih so se izlila bitja. Podobno kot ljudje, vendar v zaščitnih rumenih oblekah, kot da bi bilo to območje zanje okuženo. Ljudje so se prestrašeni skrivali v svojih hišah in stanovanjih, bojijo se, da bi jim dali glavo ven, policija in vojska pa se nista imela časa orientirati in razviti načrta za odbijanje napada. Super junak se bo moral zaenkrat spoprijeti s hordami neznanih bitij, pa tudi z letečimi roboti. Samo vi v Spidermanu Defend The City lahko junaku pomagate pri soočanju s sovražniki.