V daljni prihodnosti je neznani virus zahteval veliko življenj. Mesta so prazna in zdaj množice mutantov tavajo po ulicah. V igri The Last Guy se boste znašli v enem izmed okuženih mest in enemu mlademu človeku pomagali, da se reši iz njega. Pred vami boste na zaslonu videli svojega junaka, ki bo kar hitro tekel po mestnih ulicah. Na poti bo imel ovire različnih višin, do katerih se bo moral povzpeti. Luknje v tleh, čez katere bo skočil, in druge nevarnosti. Ne pozabite, da če nimate časa, da se odzovete na njihov videz, potem bo vaš junak umrl in izgubili boste rundo. Prav tako ne pozabite zbirati različnih vrst predmetov, razpršenih povsod. Ne bodo vam prinesli le točk, temveč bodo vašemu liku zagotovili tudi različne koristne bonuse.
